Une valeur toxicologique de référence (VTR) caractérise la relation entre une exposition à une substance chimique et la survenue possible d’un effet sur la santé. Lorsqu’il existe plusieurs valeurs pour une même substance, le choix doit être fondé sur la pertinence des données scientifiques et la robustesse de la méthode de construction, plutôt que sur la seule valeur numérique.
Deux grandes catégories de VTR
Les VTR à seuil correspondent à un niveau d’exposition considéré comme peu susceptible d’entraîner des effets néfastes appréciables. Elles sont notamment utilisées pour certains effets systémiques, reproductifs et cancérogènes non génotoxiques. Elles s’expriment sous forme de dose ou de concentration de référence.
Les VTR sans seuil concernent des effets pour lesquels un risque peut théoriquement exister même à très faible exposition, notamment certains effets cancérogènes génotoxiques. Elles s’expriment sous forme d’excès de risque unitaire (ERU).
Le choix dépend également de la voie d’exposition — orale, respiratoire ou, dans certains cas, cutanée — et de sa durée : aiguë, subchronique ou chronique. Une substance peut présenter à la fois des effets à seuil et sans seuil, selon les mécanismes considérés.
Étape 1 — Recenser les valeurs disponibles
Le recensement porte sur les valeurs correspondant à la substance, à la voie d’exposition, à la durée et à l’effet étudiés. La méthode présentée par l’INERIS privilégie les évaluations scientifiques indépendantes, collectives et transparentes.
Les organismes cités comprennent notamment l’ANSES, l’US EPA, l’OMS, l’ATSDR, l’OEHHA, le RIVM, Santé Canada, l’EFSA et l’ECHA. Il convient de distinguer les VTR des valeurs guides ou réglementaires, qui peuvent intégrer d’autres considérations de gestion du risque.
Étape 2 — Examiner la construction scientifique
Qualité des études
L’évaluation examine le protocole, les populations humaines ou animales, les conditions d’exposition, les effets mesurés, la relation dose-réponse, les analyses statistiques, les biais et les facteurs de confusion. Pour les études expérimentales, le guide se réfère notamment aux critères de fiabilité de Klimisch.
Effet critique et dose critique
L’effet critique doit être pertinent pour la santé humaine, suffisamment documenté et cohérent avec le profil toxicologique de la substance. Les mécanismes de cancérogenèse et la génotoxicité demandent une attention particulière.
- NOAEL : dose testée la plus élevée sans effet néfaste observé.
- LOAEL : dose testée la plus faible avec effet néfaste observé.
- BMD et BMDL : dose repère estimée par modélisation de la relation dose-réponse et limite inférieure de confiance associée.
Le choix repose sur la qualité des données et sur la validité scientifique de la méthode.
Facteurs d’incertitude
Pour les effets à seuil, les facteurs d’incertitude tiennent notamment compte de l’extrapolation de l’animal à l’être humain, de la variabilité entre individus, des différences de durée d’exposition, de l’utilisation d’une LOAEL et des limites de la base de données toxicologiques. Leur application doit être justifiée et ne doit pas être purement mécanique.
Pour les effets sans seuil, la démarche repose sur la modélisation dose-réponse et l’extrapolation aux faibles doses pour déterminer l’excès de risque unitaire.
Étape 3 — Choisir et qualifier la valeur retenue
La comparaison porte sur la robustesse de l’étude clé, la pertinence de l’effet critique, la cohérence du raisonnement toxicologique et la justification des extrapolations et facteurs d’incertitude. Les raisons du choix doivent être documentées.
Lorsque les données ne permettent pas de justifier le choix, aucune VTR ne doit être retenue sans fondement suffisant. La démarche comporte également une appréciation qualitative de la confiance dans la valeur sélectionnée.
Intérêt pour les produits phytopharmaceutiques
Cette démarche aide à examiner les données toxicologiques des substances actives : fiabilité des études, doses critiques, incertitudes et comparaison des valeurs proposées par différentes autorités.
Le guide concerne toutefois principalement la sélection des VTR pour l’évaluation des risques sanitaires. Il ne constitue pas, à lui seul, une méthodologie réglementaire complète d’évaluation des risques des produits phytopharmaceutiques.
Principes à retenir
Le guide met en avant la qualité des études, la pertinence des données humaines, les approches par dose repère et la transparence des méthodes. Il propose un indice de confiance allant du niveau 1 au niveau 3, avec des niveaux intermédiaires 2a et 2b.
Publié en décembre 2016, ce document demeure une référence méthodologique. Les VTR disponibles et les recommandations scientifiques doivent être vérifiées et actualisées avant toute application réglementaire.
La pertinence d’une VTR dépend principalement de la qualité des preuves et de la solidité de sa construction scientifique. Son choix doit être explicite, documenté et tenir compte des incertitudes.
Sources
INERIS — Choix de valeurs toxicologiques de référence (VTR) : méthodologie appliquée par l’INERIS. DRC-16-156196-11306A, décembre 2016.
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